無隔板高效過濾器在製藥GMP車間中的檢漏測試與驗證流程 概述 在製藥工業中，潔淨室環境是確保藥品質量與安全的關鍵因素之一。根據《藥品生產質量管理規範》（GMP）的要求，空氣潔淨度必須達到特定等級...
無隔板高效過濾器在製藥GMP車間中的檢漏測試與驗證流程
概述
在製藥工業中，潔淨室環境是確保藥品質量與安全的關鍵因素之一。根據《藥品生產質量管理規範》（GMP）的要求，空氣潔淨度必須達到特定等級，其中高效空氣過濾器（HEPA, High-Efficiency Particulate Air Filter）在維持潔淨環境中起著核心作用。特別是在A級（ISO 5級）和B級潔淨區，通常采用無隔板高效過濾器（ULPA/HEPA），因其具有高過濾效率、低阻力、輕量化等優點。
本文將係統介紹無隔板高效過濾器在製藥GMP車間中的檢漏測試與驗證流程，涵蓋其工作原理、關鍵參數、國內外檢測標準、具體操作流程、常見問題及解決方案，並結合實際應用案例進行分析。
一、無隔板高效過濾器的基本概念
1.1 定義
無隔板高效過濾器是一種采用超細玻璃纖維濾紙作為過濾介質，以熱熔膠分隔並固定濾料，外框多為鋁合金或鍍鋅鋼板製成的高效空氣過濾設備。其“無隔板”結構指濾紙之間不使用傳統的波形鋁箔分隔物，而是通過折疊工藝形成密集褶層，從而增大過濾麵積，降低風阻。
相較於傳統有隔板過濾器，無隔板設計具有體積小、重量輕、容塵量大、初阻力低等優勢，廣泛應用於對空間要求嚴格的製藥、生物實驗室、半導體製造等領域。
1.2 工作原理
無隔板高效過濾器主要通過以下四種機製實現對空氣中微粒的捕集：
- 攔截效應（Interception）：當粒子隨氣流接近纖維表麵時，被直接接觸而捕獲。
- 慣性撞擊（Impaction）：較大粒子因慣性偏離流線，撞擊纖維被捕獲。
- 擴散效應（Diffusion）：極小粒子（<0.1μm）受布朗運動影響，隨機碰撞纖維而被捕集。
- 靜電吸附（Electrostatic Attraction）：部分濾材帶有靜電，增強對微粒的吸附能力。
綜合上述機理，HEPA過濾器對0.3μm粒徑顆粒的過濾效率可達99.97%以上，ULPA（超高效）則可達到99.999%以上。
二、產品技術參數與性能指標
下表列出了典型無隔板高效過濾器的主要技術參數，適用於製藥GMP車間A/B級區域：
| 參數項 | 標準值 | 說明 |
|---|---|---|
| 過濾效率（對0.3μm顆粒） | ≥99.97% | 符合HEPA H13級（EN 1822:2009） |
| 額定風量（m³/h） | 500–2000 | 取決於尺寸（如610×610×90mm） |
| 初始阻力（Pa） | ≤180 Pa | 在額定風量下測得 |
| 終阻力報警值 | 400–450 Pa | 建議設置自動監控 |
| 濾料材質 | 超細玻璃纖維 | 抗濕、耐高溫（≤80℃） |
| 分隔方式 | 熱熔膠點狀分隔 | 無金屬隔板，減少死區 |
| 外框材料 | 鋁合金/鍍鋅鋼板 | 防腐蝕、高強度 |
| 密封方式 | 聚氨酯發泡密封 | 防泄漏，彈性好 |
| 使用壽命 | 3–5年 | 視環境潔淨度與維護情況而定 |
| 溫度範圍 | -20℃ ~ +80℃ | 不適用於高溫滅菌環境 |
注：部分高端型號可達H14級（≥99.995% @0.3μm），用於關鍵區域。
三、國內外相關標準與法規依據
3.1 國內標準
中國對製藥潔淨室及高效過濾器的管理主要依據以下法規和技術規範：
-
《藥品生產質量管理規範》（2010年修訂版）
明確規定潔淨區空氣應經過高效過濾，A/B級區域需定期進行完整性測試。 -
GB/T 13554-2020《高效空氣過濾器》
規定了HEPA過濾器的分類、性能要求、試驗方法和檢驗規則。 -
YY 0569-2011《生物安全櫃》
涉及HEPA檢漏方法，常作為參考。 -
JGJ 71-2013《潔淨室施工及驗收規範》
提出安裝後必須進行現場掃描檢漏。
3.2 國際標準
國際上通行的標準體係更為嚴格，尤其在歐美製藥行業廣泛應用：
-
ISO 14644-3:2019《潔淨室及相關受控環境 第3部分：測試方法》
明確了氣溶膠光度計法和粒子計數器法的操作流程。 -
EN 1822:2009《High efficiency air filters (HEPA and ULPA)》
將HEPA分為H10-H14，ULPA為U15-U17，並定義MPPS（易穿透粒徑）測試法。 -
USP “Good Microbiological Practices”
強調關鍵區域過濾器完整性驗證的重要性。 -
FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
要求所有進入無菌操作區的空氣必須通過經驗證的HEPA係統。
四、檢漏測試的目的與意義
在GMP車間中，即使單個高效過濾器出廠時已通過完整測試，但在運輸、安裝過程中仍可能因機械損傷、密封不良或框架變形導致泄漏。因此，現場檢漏測試（Leak Test） 是確認過濾係統整體密封性的必要手段。
主要目的包括：
- 驗證過濾器本體是否存在穿孔或破損；
- 檢查過濾器與靜壓箱之間的密封是否嚴密；
- 發現邊框、接縫、支撐結構等潛在泄漏點；
- 確保潔淨區達到設計潔淨等級（如ISO 5級）；
- 滿足GMP審計與認證要求。
一旦發現泄漏點，必須立即修複或更換，否則可能導致微生物汙染、產品不合格甚至召回事件。
五、檢漏測試方法詳解
目前主流的檢漏方法有兩種：氣溶膠光度計法 和 粒子計數器掃描法（冷DOP法）。兩種方法各有適用場景。
5.1 氣溶膠光度計法（Photometer Method）
原理：
利用氣溶膠發生器（如DOP、PAO、DEHS）在上遊產生穩定濃度的挑戰性氣溶膠，用光度計在下遊逐點掃描，測量穿透率。若某點讀數超過設定閾值（通常為0.01%），即判定為泄漏。
操作步驟：
- 上遊發塵：使用PAO（聚α烯烴）發生器，在過濾器上遊釋放氣溶膠，濃度控製在10–20 μg/L。
- 上遊濃度校準：用光度計測量上遊基準濃度，記為100%。
- 下遊掃描：以≤5 cm/s的速度移動探頭，覆蓋整個過濾器表麵及邊框，距離約1–2 cm。
- 數據記錄：實時記錄各點透過率，標記異常區域。
- 結果判定：任何一點透過率 > 0.01% 即視為不合格。
優點：
- 成本較低，設備普及；
- 操作簡便，適合大麵積篩查；
- 符合GB/T 13554與JGJ 71要求。
缺點：
- 靈敏度相對較低（僅能檢測>0.3μm顆粒）；
- 無法定位精確泄漏位置；
- 對ULPA過濾器（U15以上）不夠敏感。
5.2 粒子計數器掃描法（Particle Counter Scanning Method）
原理：
基於易穿透粒徑（MPPS）理論，使用冷DOP或乳膠球發生器產生0.3μm左右單分散氣溶膠，在上遊建立穩定濃度，下遊用凝聚核粒子計數器（CNC）或光學粒子計數器進行逐點掃描。
該方法依據EN 1822標準，通過計算局部透過率判斷泄漏。
操作流程：
- 上遊發塵與穩定：啟動氣溶膠發生器，待上遊粒子濃度穩定（建議≥20,000 particles/cm³ @0.3μm）。
- 上遊采樣：使用粒子計數器測定上遊平均濃度 $ C_{up} $。
- 下遊掃描：探頭以≤5 cm/s勻速移動，掃描步距≤2 cm，覆蓋全部表麵及邊框。
- 局部透過率計算：
$$
eta = frac{C{down}}{C{up}} times 100%
$$
其中 $ C_{down} $ 為某點下遊濃度。 - 判定標準：
- HEPA H13：局部透過率 ≤ 0.03%
- HEPA H14：局部透過率 ≤ 0.005%
- ULPA U15：局部透過率 ≤ 0.0005%
優點：
- 靈敏度極高，可檢出微米級針孔；
- 可精確定位泄漏點；
- 更適用於高風險區域（如無菌灌裝線）。
缺點：
- 設備昂貴（粒子計數器價格數萬元）；
- 操作複雜，需專業人員；
- 測試時間較長。
六、驗證流程與文件記錄
在GMP體係中，檢漏不僅是測試行為，更是驗證活動的一部分，必須納入驗證主計劃（VMP）並形成完整的驗證文件。
6.1 驗證生命周期模型（V-model）
| 階段 | 內容 |
|---|---|
| 用戶需求說明（URS） | 明確過濾器效率、風量、材質、耐壓等要求 |
| 功能設計說明（FDS） | 設計送風係統、靜壓箱結構、安裝方式 |
| 工廠驗收測試（FAT） | 出廠前性能測試（效率、阻力、強度） |
| 現場驗收測試（SAT） | 安裝後外觀檢查、風速均勻性測試 |
| 運行確認（OQ） | 包括檢漏測試、風量平衡、壓差測試 |
| 性能確認（PQ） | 結合環境監測（懸浮粒子、微生物）評估整體效果 |
6.2 檢漏測試標準操作程序（SOP）要點
一份完整的SOP應包含以下內容：
- 測試目的與範圍
- 引用標準（如GB/T 13554、ISO 14644-3）
- 所需儀器清單（型號、校準狀態）
- 測試環境條件（溫濕度、壓差）
- 上遊發塵濃度控製方法
- 掃描路徑示意圖（建議分區編號）
- 接受標準（如≤0.01%透過率）
- 異常處理流程（泄漏點修複後複測）
- 數據記錄表格模板
- 報告審批流程
6.3 典型檢漏測試報告格式（示例）
| 項目 | 內容 |
|---|---|
| 車間名稱 | 口服固體製劑車間 101室 |
| 潔淨級別 | B級（ISO 7） |
| 過濾器編號 | HEPA-101-A01 |
| 規格型號 | 610×610×90 mm, H13級 |
| 安裝日期 | 2024年3月15日 |
| 測試日期 | 2024年3月18日 |
| 測試方法 | PAO光度計法 |
| 上遊濃度 | 18.6 μg/L |
| 掃描速度 | 4 cm/s |
| 大透過率 | 0.008% |
| 泄漏點數量 | 0 |
| 結論 | 合格 |
| 測試人 | 張工 |
| 審核人 | 李主管 |
注：若發現泄漏點，需附加照片、坐標定位、原因分析及整改措施。
七、常見問題與對策
| 問題現象 | 可能原因 | 解決方案 |
|---|---|---|
| 上遊濃度不穩定 | 發生器堵塞或流量不足 | 清潔噴嘴，調節壓縮空氣壓力 |
| 下遊背景值偏高 | 環境原有粒子幹擾 | 關閉其他設備，預淨化30分鍾 |
| 局部高透過率 | 濾紙破損、密封條老化 | 更換過濾器或重新打膠密封 |
| 邊框泄漏 | 安裝不平整、螺絲鬆動 | 調整龍骨水平度，緊固壓塊 |
| 探頭響應遲緩 | 管路堵塞或計數器故障 | 檢查采樣管，校準儀器 |
| 多次複測仍不合格 | 過濾器本身缺陷 | 聯係供應商退換貨 |
八、實際應用案例分析
案例一：某生物製藥企業A級層流罩檢漏失敗
某企業在新建單向流層流罩投入使用前進行檢漏，使用PAO光度計法發現右上角區域透過率達0.05%，明顯超標。經排查，發現該處密封膠條因運輸擠壓斷裂，導致縫隙泄漏。采取措施如下：
- 拆除舊密封膠；
- 清潔接觸麵；
- 重新塗抹聚氨酯發泡膠；
- 固化24小時後複測，透過率降至0.006%，合格。
啟示：運輸過程中的震動可能影響密封完整性，建議加裝防撞護角。
案例二：多台FFU集中檢漏優化方案
某無菌製劑車間配置50台FFU（風機過濾單元），傳統逐台掃描耗時長達兩天。企業引入自動化掃描機器人，搭載粒子計數器與三維定位係統，實現程序化路徑掃描，單台測試時間由30分鍾縮短至8分鍾，整體效率提升70%，且數據自動上傳至LIMS係統。
優勢：提高一致性，減少人為誤差，便於趨勢分析。
九、預防性維護與再驗證策略
為確保長期運行可靠性，建議製定科學的維護計劃：
| 維護項目 | 頻率 | 方法 |
|---|---|---|
| 目視檢查 | 每月 | 查看濾紙是否破損、積塵 |
| 壓差監測 | 實時 | 設置DCS報警（>300Pa提醒更換） |
| 風速測試 | 每季度 | 使用熱球風速儀測出風麵速度 |
| 完整性測試 | 每年或更換後 | 執行全範圍掃描檢漏 |
| 再驗證周期 | 每2年 | 結合空調係統再驗證進行 |
特別提示：在重大維修（如更換高效箱體）、廠房改造或連續出現環境監測超標時，應提前執行非計劃性檢漏測試。
十、發展趨勢與技術創新
隨著智能製造與數字化工廠的推進，高效過濾器檢漏正朝著智能化、自動化方向發展：
- 在線監測係統：部分先進企業已在關鍵區域安裝永久性粒子傳感器，實現24小時連續監控。
- AI圖像識別：結合紅外熱成像與機器學習算法，預測濾網堵塞趨勢。
- 無線傳感網絡：每個過濾器配備RFID標簽，記錄安裝、測試、更換曆史。
- 綠色替代氣溶膠：研發可生物降解的測試介質（如蔗糖溶液霧化），減少PAO的環境影響。
此外，《中國藥典》2025年版征求意見稿中擬增加“動態過濾器完整性監測”相關內容，預示未來監管將進一步趨嚴。
十一、總結性說明（非結語）
無隔板高效過濾器作為製藥GMP車間空氣淨化係統的後一道防線，其性能穩定性直接關係到產品質量與患者安全。通過科學的檢漏測試與係統化的驗證流程，不僅可以及時發現潛在風險，還能為企業合規運營提供有力支持。在實際操作中，應結合國內外標準，選擇合適的檢測方法，強化全過程質量控製，並持續優化維護策略，以構建可靠、可持續的潔淨環境保障體係。
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